1. 서 론

기공 협착증(Stomal stenosis)은 후두 절제술(Laryngectomy) 이후 피부와 후두, 기관을 절개한 기공이 좁아지는 문제로, 수술 직후 또는 6개월 이내에 발생할 수 있으며, 호흡 능력과 기관지 분비물 제거 능력을 저하시킨다⁽¹⁾. 1873년에 첫 후두 절제술이 시행된 이래로 기공 협착증은 수술 후 흔히 발생하는 질환으로 삶의 질 저해와 경제적 피해를 유발하는 주요 합병증이다. 특히 후두암 환자에게 시행되는 후두 절제술은 기관 기공 협착의 위험요소가 되며, 후두 절제술을 받은 환자 중 28%가 기공 협착이 발생했다고 보고되었다. 후두 절제술 이후 발생하는 기공 협착의 주요 원인은 피부조직과 점막의 접촉점에서 발생하는 양성 반흔 경축과 기관 및 후두 절개부 주위에 발생하는 지속적인 종양 침윤으로 알려져 있다. 또한 절제술 이후 호흡을 보조하기 위한 인공 호흡기 사용은 호흡기와 조직의 접착면에서 협착을 유발하여 호흡기 사용 후 기공을 재건하는 경우가 빈번하게 발생한다. 이러한 기공 협착을 치료하고 예방하기 위한 시도는 꾸준히 연구되고 있다. 현재 기공을 더 크게 확장하여 협착의 발생률을 줄이는 Y-V, 이중 원형 절개법들이 임상적으로 적용되고 있다⁽²⁾. 그러나 이러한 절개법들은 기공 크기와 같이 절개 부위 또한 커지면서 회복 시간의 증가, 감염 위험 등의 문제가 발생할 수 있고, 근본적인 협착 예방의 효과를 기대하기 어렵다. 따라서 절개 부위를 최소화하고 장기간 협착의 진행을 억제하는 치료법의 개발이 필요하다.

최근 레이저를 응용한 치료·예방법이 새로운 접근법으로 대두되고 있다. 특히 저출력 레이저 치료법은 생체 조직에 열적인 손상을 주지 않으며 비수술적 방법으로, 질병을 치료하거나 그 정도를 완화하는 기술로써 주목받고 있다. 이 중 405 nm 파장의 빛은 피부 조직에 조사할 경우, 세포의 대사 활동을 억제하는 효과를 유도하는 것으로 이전 연구에서 보고된 바 있다⁽³⁾. 피부 세포 내 포르피린(Porphyrins)은 세포의 대사 활동에 기여하는 화합물로 405 nm 대해 감광제와 같은 역할로써 작용한다. 포르피린의 광화학적 반응으로 인해 활성산소종(Reactive oxygen species)의 생성을 촉진하고, 세포의 증식과 분화에도 영향을 미친다. 또한 섬유아세포 내에서 미토콘드리아 활동, 신진대사, 전환성장인자 (TGF-β), 콜라겐 타입 1의 생성 등을 억제하는 효과도 있다⁽⁴⁾. 따라서 405 nm 빛을 사용한 저출력 레이저 치료 기술을 후두 기공 절제 부위에 적용한다면 병변 부위의 세포 성장 억제를 통한 협착 예방 효과를 기대할 수 있다.

하지만 레이저를 통한 광 생체 반응에는 일정 준위 이상의 광 조사가 필요하며, 이에 따른 조직의 열 발생이 고려되어야 한다. 조사되는 레이저 빛의 강도, 시간, 빔의 크기와 같은 물리적 조건에 따라 생체 조직에 발생하는 열적인 분포는 다르게 나타난다. 생체 조직은 다양한 층으로 이루어진 다층형 구조로, 열-물리적 특성과 광학적 성질 또한 다르다. 이러한 각기 다른 레이저의 광 에너지 흡수율로 인해 열 발생의 정도가 다르게 나타나며, 레이저에 의한 열 손상이 나타날 수 있다. 생체 조직의 온도가 46 °C 이상 상승하면 인체 조직에 비가역적 손상이 발생하게 되고, 심한 경우 조직이 응고(60 °C) 또는 기화(100 °C) 된다. 그러므로 시뮬레이션을 활용하여 레이저에 의해 유도된 열 발생을 예측하고, 조직에 열 손상을 유도하지 않는 치료 조건을 선정하기 위한 정량적 연구가 필요하다.

본 연구의 목적은 후두 절제술의 합병증인 기공 협착을 예방하기 위한 405 nm 레이저의 적용 가능성을 평가하고, 임상 적용을 위한 치료 조건을 예측하는 것이다. 콤솔(COMSOL) 시뮬레이션 모델을 통해 레이저 조사에 따른 광열 반응을 계산하여 선정한 광 조사 조건의 안전성을 예측 및 평가하였다. 콤솔 시뮬레이션으로 실제 후두 기공의 구조를 반영한 다층형 조직의 모델을 구현하였고, 조직의 열-물리적 특성과 광학적 특성에 따라 발생하는 생체 열전달 현상을 시뮬레이션을 통해 계산하였다. 또한 후두 절개에 의한 기공 부위와 주변 조직의 온도 변화를 계산하고, 이로 인해 발생할 수 있는 비가역적 열 손상의 유무를 예측하여 임상적 응용을 할 수 있는 안전한 레이저의 물리적 조건을 확인하였다. 따라서 제안된 시뮬레이션 결과를 통해 405 nm 레이저의 후두 기공 모델 내 생체 열 반응을 정량적으로 파악하여 임상에 적용 가능한 레이저 치료 조건을 예상할 수 있다.

2. 실험 원리

2.1 후두 기공 모델 기하구조

레이저 빛 흡수에 따른 인체 조직에서의 열 반응을 예측하기 위해 콤솔 소프트웨어(COMSOL Multiphysics, MA, USA)를 사용한 생체 열전달 시뮬레이션을 진행하였다. 후두 기공 모델은 다층형 구조로 피부(Skin), 외막(Adventitia), 연골(Cartilage), 점막상피(Epithelium) 4개의 층으로 구성되었다.

Fig. 1. The geometry of laryngectomy model: (a) isotropic, (b) top, and (c) cross-sectional view of bio-heat transfer simulation.

그림 1(a)와 같이 레이저 빛은 상단에 고정된 광섬유를 통해 수직으로 조사되었고, 레이저 빔의 직경은 기공보다 큰 16 mm로 기공과 동심원을 이루도록 설정하였다. 그림 1(b)는 기하구조를 위에서 바라본 모습이며 시뮬레이션 모델의 너비와 깊이는 30$\times$30 (mm$\times$mm)으로 기하구조의 중심에 후두 기공이 위치한다. 그림 1(c)에 제시된 바와 같이 각 조직층의 두께는 피부 1.5 mm, 외막 1 mm, 연골 1.5 mm, 점막상피 1.5 mm로 설정하였으며, 기공의 지름은 최대 14 mm(피부층)에서 최소 11 mm(점막상피층)로 제작되었다. 각 조직층의 열-물리적 특성은 이전 연구에서 정량적으로 평가한 값을 사용하였고, 표 1과 같다⁽⁵⁾.

Table 1. Thermo-physical properties of tissue

Layer	Density (kg/me)	Specific heat (J/kg∙K)	Thermal conductivity (W/m∙K)
Skin	2000	3657	0.758
Adventitia	1027	2372	0.39
Cartilage	1100	3568	0.49
Epithelium	1102	3150	0.34

2.2 시뮬레이션 열전달 방정식

시뮬레이션에서 레이저 빛의 복사에너지는 임상에서 일반적으로 사용되는 저출력 레이저 치료의 최대 크기인 1000 mW/cm² 조건과 이전 연구에서 세포 증식 억제 효과가 보고된 바 있는 250 mW/cm²을 선정하였다⁽⁶⁾. 또한 복사에너지 크기 변화에 따른 열 반응의 경향성을 확인하기 위해 500 mW/cm²을 추가하여 청색광 조사에 따른 후두 기공 모델의 온도 변화를 평가하였다. 임상적 조건을 고려하여 레이저 조사 시간은 최대 조사 선량이 300 J/cm²을 넘지 않는 300 s로 설정하여 온도 변화를 비교하였다. 405 nm 빛에 대한 각 조직층의 흡수 계수는 표 2에 나타내었고, 비어의 법칙(Beer’s law)에 따라 흡수된 광 에너지가 외부 체적 열원 Qext(W/m^e)으로 계산되었다.

Table 2. Optical properties of tissue

Layer	Absorption coefficient (cm-1)
Skin	27
Adventitia	0.002
Cartilage	60
Epithelium	10

(1)

$Q_{ext}(z)=\mu_{a}I_{0}\exp\left[-\mu_{a}\bullet z\right]$

여기서 $μ_{a}$(cm-1)는 흡수 계수, $I_{0}$(W/cm²)는 조사된 레이저의 복사에너지, $z$는 조직 표면으로부터 수직 아래 방향으로 빛이 흡수된 깊이를 의미한다⁽⁷⁾. 조사된 빛은 r ($r=\sqrt{x^{2}+y^{2}}$) 방향에 대하여 독립적인 균일한 빔 프로파일(Uniform beam profile)로 설계되었다. 레이저 빛이 각 조직층을 통과할 때마다 흡수되는 만큼 광 에너지가 감소되도록 설계하였으며, r에 대한 일차원 방정식을 통해 비스듬한 기공 표면 아래에서 광 에너지의 감쇠 또한 반영하였다. 405 nm 파장의 레이저 조사에 따른 기공 온도의 변화를 계산하기 위해 유한 요소 방법(Finite element method)을 사용하여 생체 열전달 시뮬레이션을 진행하였다. 시뮬레이션 시스템 내 후두 기공 모델의 초기 값($T_{0}$)은 36.5 °C로 설정되었으며, 열전달은 식(2)에 제시된 Pennes bioheat equation에 의해 결정되었다.

(2)

$\rho C\dfrac{\partial T}{\partial t}=\nabla\bullet(k\nabla T)+\rho_{b}C_{b}\omega_{b}\left(T_{b}-T\right)+Q_{ext}$

여기서 $ρ$(kg/m^e), $C$(J/kg∙K), $k$(W/m∙K)는 각각 밀도, 비열, 열전도도를 의미하며, 표 1에 제시된 값을 사용하였다. 방정식에 제시된 혈액 순환에 의한 열 교환($\rho_{b}C_{b}\omega_{b}\left(T_{b}-T\right)$)은 레이저 조사에 의한 열 발생에 비해 무시할 수 있을 수준으로 낮아 고려되지 않았다⁽⁸⁾. 시뮬레이션 기하구조 내부는 전도에 의해 열 교환이 일어나도록 하였고, 피부의 윗면과 기공의 경계면에서 공기와의 대류에 의해 열손실($q_{conv}$)이 발생하도록 구현하였다.

(3)

$q_{conv}=h\bullet(T_{air}-T)$

$h$(W/m²∙K), $T_{air}$(K)는 대류 계수와 공기의 온도를 의미하며, 표 3에 제시된 값을 사용하였다. 후두 기공 모델의 옆면과 점막상피의 아랫면은 열 손실이 없는 단열 상태로 가정하여 시뮬레이션을 진행하였다.

Table 3. Coefficients for simulation

Property	Value
$h$ (W/m2∙K)	10
$T_{air}$ (K)	293.15
$A_{f}$ (1/s)	3.1×1098
$E_{a}$ (J/mol)	6.27×105
$R$ (J/mol∙K)	8.36

레이저에 의한 생체 조직의 열 손상은 식(4)의 아르헤니우스(Arrhenius) 방정식으로 계산되었다.

(4)

$\Omega =A_{f}\exp(-E_{a}/(R\bullet T))$

여기서 $\Omega$, $A_{f}$(1/s), $E_{a}$(J/mol), $R$(J/mol∙K), $T$(K)는 각각 비례 상수, 빈도 계수, 활성화 에너지, 기체 상수, 조직의 온도를 나타내며, 표 3에 제시된 값을 사용하였다. 이전 연구에 근거하여 레이저 유도 열 발생에 의해 $\ln(\Omega)$ 값이 0.53 이상일 경우, 1도 화상, 1 이상일 경우, 2도 화상이 발생한다고 간주하였고, 부피적분을 통해 화상의 정도 또한 정량적으로 평가하였다⁽⁷⁾. 시뮬레이션의 열전달 현상은 1 s 간격으로 레이저가 조사되는 300 s 동안 계산되었으며, 서로 다른 3개의 레이저 복사에너지 조건에 의한 조직의 온도 변화를 평가하기 위해 시간, 공간상의 결과를 확인하였다. 레이저 조사가 완료되는 마지막 시점에 횡단면(Cross-sectional)의 온도 분포를 측정하여 생체 조직 내 온도 분포를 정성적으로 확인하였고, 피부의 표면을 지나는 직선(x=-15-15, y=0, z=5.5)을 따라 측정하여 정량적으로 분석하였다. 또한 기공 부위 경계점의 각 층별 온도를 시간에 따라 측정함으로써 레이저 조사에 의한 생체 조직의 온도 변화를 비교 평가하였다.

Fig. 2. (a) Cross-sectional image of spatial temperature distribution under various laser intensity with 300 s irradiation times. Note that a color legend is on the right side. (b) Temperature distribution at the top surface of skin layer along with x-axis.

3. 실험 결과 및 고찰

그림 2(a)는 레이저가 조사되는 마지막 시점에 후두 기공 모델 횡단면에서 온도의 분포를 나타낸 것이다. 250, 500, 1000 mW/cm² 각 복사에너지의 405 nm 레이저를 300 s 동안 조사하였을 때 레이저 유도 열에 의한 온도 변화를 비교하였다. 조직의 온도가 각각 39.6, 45.6, 57.8 °C까지 상승하였으며, 레이저 빛의 복사에너지가 증가함에 따라 최고 온도가 더 높게 측정되었다. 피부층에서 가장 높은 온도가 측정되었고, 이때 피부층의 표면에서 x축을 따라 발생하는 온도 분포를 정량적으로 측정하여 그림 2(b)에 그래프로 나타내었다. x좌표 –15 mm에서 15 mm까지의 공간적인 온도 분포를 나타내었으며, 기공이 있는 중심으로 갈수록 높은 온도가 측정되었다.

Fig. 3. Time-dependent temperature development in (a) skin, (b) adventitia, (c) cartilage, and (d) epithelium layer by 405 nm laser irradiation for 300 s.

Fig. 4. Expected thermal damage induced by laser irradiation under various light intensity for 300 s.

본 연구에서 정의한 광 복사에너지 조건 중 1000 mW/cm²의 405 nm 빛을 300 s 동안 조사할 경우, 생체 조직에서 2도 화상을 동반한 열적인 손상을 야기하여 기공 협착 예방을 위한 저출력 레이저 치료에 부적합하였다. 그리고 500 mW/cm² 복사에너지의 광 조사 조건에서는 생체 조직의 온도가 46 °C 이하로 유지되어 화상이 발생하지 않았지만, 40 °C 이상의 온도에 지속적으로 노출되면 세포 소기관 내 막 단백질의 변성이 일어날 수 있다⁽⁹⁾. 반면 250 mW/cm² 복사에너지의 조건에서는 300 s 동안 조직의 온도가 40 °C 이하로 유지되어 생체 내 열적인 영향을 최소화 하고, 광화학적 반응을 선택적으로 유도할 수 있다고 확인하였다. 따라서 세 조건 중에서는 40 °C 이하의 온도를 유지하여 열적 안전성이 확보된 250 mW/cm²의 광 조사 조건이 가장 적합하다고 할 수 있다. 하지만 후두 기공 협착 예방을 위한 저출력 레이저 치료의 유효성 증명을 위해 생체 내 조건에서 250 mW/cm² 이하의 다양한 복사에너지를 사용하여 광화학적 반응과 협착 정도를 비교 평가하고, 치료 조건을 최적화하는 추가적인 연구가 필요하다.

제안된 시뮬레이션 모델은 405 nm 레이저 조사에 의한 후두 절제 부위에서의 열 발생을 예측할 수 있지만, 구현되지 않은 물리적 요소들에 의한 한계점이 존재한다. 첫째, 시뮬레이션 내 조사된 레이저 빛은 콜리메이션(Collimation) 되어 조직에서 일직선으로 전달되도록 설계되었기 때문에 빛 산란(Light scattering)과 조직층 경계면에서 발생하는 반사를 반영하지 못하였다. 이와 같은 한계점을 보완하기 위해 추가 연구에서는 광자의 분포를 예측하는 몬테카를로 시스템을 활용하여 보다 정확한 수치해석을 진행할 것이다⁽¹⁰⁾. 둘째, 열전달 과정에 호흡에 의한 기공에서의 냉각 효과가 고려되지 않았다. 실제로는 레이저 치료를 진행하는 동안 환자의 호흡 활동으로 인해 추가적인 열 손실이 발생하기 때문에 유체의 속도 측정을 통한 열 손실률을 적용하여 시뮬레이션에 반영할 것이다⁽¹¹⁾. 또한 후속 연구에서는 제시된 모델에서 계산되지 않은 주변 온습도, 연령, 피부색 등에 대한 다양한 환경 조건에서의 광 조직 반응과 열 발생이 고려되어야 한다. 임상에서는 레이저를 사용하는 환경의 온습도에 따라 대류에 의한 생체 조직의 열 손실 정도가 달라질 수 있으며, 생체 조직의 콜라겐, 지방, 근육의 구성에 따라 열-물리적 특성의 차이가 발생할 수 있다. 특히 피부색의 차이는 레이저 빛을 흡수하는 크로모포어(Chromophore)의 농도 차이로 이어지며, 이로 인하여 피부 조직에서 열 분포의 격차가 크게 나타날 수 있다. 이와 같은 한계점을 보완하기 위해 다양한 환경 조건에서 시뮬레이션을 진행하여 405 nm 레이저 치료의 열적 안전성을 확보할 예정이다. 나아가 생체 내 후두 기공 모델에서의 레이저 유도 열 반응을 평가하고, 이를 기반으로 시뮬레이션의 유효성을 검증하여 기공 협착 예방을 위한 405 nm 레이저의 적용 가능성을 확인할 것이다.

4. 결 론

본 연구는 405 nm 레이저의 기관 기공 협착 예방 치료에 대한 적용 가능성을 평가하기 위해 다층형 후두 기공 기하구조로 설계된 생체 열전달 시뮬레이션 모델을 개발하고, 이를 기반으로 조직에서의 시간적·공간적 온도 발생을 분석하였다. 고안한 시뮬레이션 모델을 통해 405 nm 레이저에 의한 온도 상승의 정도를 확인하였고, 광 조사의 물리적 조건에 따른 비가역적 열 손상 발생의 정도를 정량적으로 측정 및 비교하였다. 시뮬레이션 결과 500과 1000 mW/cm²의 청색광 조사는 피부 조직의 온도를 45.6과 57.8 °C까지 증가시켜 비가역적 손상을 유도할 수 있음을 확인하였다. 또한 후두 기공 협착 예방을 위한 광 치료에는 조직의 열 손상 없이 광화학적 반응을 유도할 수 있는 250 mW/cm² 이하의 청색광이 적용 가능함을 보였다. 이와 같이 열-물리적, 광학적 수치에 기반 하여 제시된 레이저 치료의 열적인 수치 해석 모델은 레이저 치료를 위한 광 조사의 물리적 조건을 선정하고, 안전성을 평가하는데 있어 그 근거를 제시할 수 있었다. 결과적으로 제시된 시뮬레이션 모델은 다양한 생체 기하구조 및 물리적 요소를 적용하여 열 반응의 변화를 확인하고, 임상적으로 적용이 가능한 레이저 치료 조건을 선정하는데 효과적인 어플리케이션이 될 수 있을 것으로 기대된다.